Paracetamol-Ibuprofene dans la fievre de l’enfant
D’abord, et aussi étonnant que cela puisse paraitre, il n’existe pas de consensus réel sur la définition de la température normale ni sur celle de la fièvre.
De nombreuses méthodes de mesure ont tenté de remplacer la prise de température rectale du fait de la "difficulté" du geste et de sa "dangerosité" chez l’enfant (moins de 1 cas de perforation rectale sur 2 millions sur prises) mais les différentes études réalisées aboutissent à la même conclusion:
Toutes les méthodes de mesure de température autres que rectales (buccales, axillaires, auriculaires, frontales) ont montré leur imprécision et ne peuvent être retenues
- - LRP N°190 DEC 98
- - SOCIETE CANADIENNE DE PEDIATRIE: la mesure de la temperature en pediatrie
- - SFTG Paris Nord:temperatures axillaire et rectale: quelles differences? (revue de presse)
- - Minerva EBM:MINERVA Revue d’Evidence-Based Medicine > Auteurs
Quant à l’appréciation des mamans sur la fièvre de leur enfant, une étude a montré que seules 1/4 seulement des fièvres étaient dépistées par palpation du front, et 1/3 par simple observation de l’enfant sans palpation du front !
(Recherche en Médecine Générale, 2003/2004, Hauts de Seine)
Les molécules utilisées:
Depuis l’abandon de l’aspirine pour risque de syndrome de REYE, l’acetaminophène (paracétamol) et l’ibuprofène sont très largement utilisées dans tous les pays depuis de nombreuses années dans un but antalgique ou antipyrétique.
En 2003 en France ces 2 molécules + l’aspirine ont représenté plus de 20 millions de prescriptions sans compter l’achat en vente libre…
La question de savoir quand et comment les utiliser, en monothérapie ou en alternance, est un souci quotidien pour tout MG.
Les critères qui doivent guider notre choix sont de 3 ordres:
- - Utilité
- - Efficacité
- - Tolérance
UTILITE
L’acharnement antipyrétique a longtemps été justifé par le désir de prévenir les convulsions hyperthermiques.
Or les antipyrétiques n’ont pas d’effet dans la prévention de ces convulsions.
(Le diazepam n’a démontré un effet préventif que chez les enfants à haut risque de récidive convulsive, en particulier chez les épileptiques)
D’autre part la fièvre en elle-même n’est pas dangereuse, sauf si elle atteint ou dépasse 41° .
Elle ne doit donc être traitée qu’en cas de mauvaise tolérance, seulement pour améliorer le confort de l’enfant, et la normalisation thermique ne doit pas être recherchée systématiquement.
Les parents doivent avoir compris cela.
Les moyens physiques devraient être employés en 1ère intention, à condition qu’ils soient bien tolérés.
- - chambre non surchauffée (pas plus de 20-21°)
- - ventilateur doux ou chambre aérée.
- - enfant découvert ou couvert au minimum.
- - boissons proposées fréquemment.
- - brumisateurs ou linge humide.
- - bain à 2° en dessous de la fièvre.
- Mais il n’y a pas d’étude correcte les ayant évalués
- Mais leur effet cesse rapidement après l’arrêt de leur application
- Mais ils sont parfois mal tolérés
A noter qu’un enfant pâle, frissonnant, avec vasoconstriction périphérique, est en phase de fièvre ascendante, c’est souvent là que les moyens physiques sont le plus mal toléré, alors qu’ils seraient le plus utile…
Au contraire, en phase de décroissance thermique, l’enfant est chaud, rouge, avec vasodilatation périphérique, sueurs.
Les antipyrétiques sont donc souvent prescrits, quels sont les critères de choix ?
EFFICACITE:
Deux méta-analyses montrent la superiorité de l’IBUPROFENE après une prise unique:
Treating fever in children: paracetamol or ibuprofen?
E. Purssell, Florence Nightingale School of Nursing and Midwifery, King’s College London, London, UK. British Journal of Community Nursing 14/06/2002 Vol 7(6) pages 316-20
Revue de la litterature sur 699 enfants au total
Agés de 4 mois à 13 ans
Cause de la fièvre variée (infections urinaires, respiratoires, virales…)
dose unique de 5-10 mg/kg IBUPROFENE versus 10-15 mg/kg PARACETAMOL
Ø° mesurée à 1 heure 4 heures et 6heures post prise
- à 1h idem
- à 4h + 0,63° dans le groupe Paracétamol
- à 6h + 0,58° dans le groupe Paracétamol
Tolérance idem à court terme
=> l’ action plus durable de l’ IBUPROFENE peut le rendre préférable dans certaines circonstances.
Review: no evidence exists that paracetamol and ibuprofen differ for short term pain relief or safety in children, but ibuprofen more effectively reduces fever
Perrott DA, Piira T, Goodenough B, et al. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:521–6.
17 RCT analysés sur douleur-fièvre-sécurité (effets secondaires mineurs ou majeurs)
(doses 5-10m/kg IBUPROFENE 10-15mg/kg PARACETAMOL)
- - pas de différence dans l’efficacité antalgique ou les effets secondaires
- - superiorité de l’ibuprofène dans l’efficacité antipyrétique
L’ibuprofène (5-10 mg/kg) s’est montré plus efficace que l’acétaminophène (10-15 mg/kg) pour réduire la température deux, quatre et six heures après l’administration ampleur de l’effet respective de 0,19° [IC 95 % : 0,05-0,33], 0,31° [IC 95 % : 0,19-0,44] et 0,33° [IC 95 % : 0,19-0,47]) (9 études, 1078 enfants)
L’ibuprofène semble donc plus efficace que le paracétamol et surtout de durée d’action plus prolongée.
Il reste à apprécier la pertinence clinique de cette propriété.
TOLERANCE:
Bien qu’actuellement en France le discours dominant soit en faveur de la monoprescription de paracétamol pour des raisons de sécurité, il est difficile de se faire une idée précise de la tolérance de ces molécules, car deux points de vue s’opposent, selon que l’on analyse la littérature basée sur des études de cas ou celle basée sur des études épidémiologiques.
On peut néanmoins souligner 3 éléments:
1°) La tolérance globalement très bonne de ces 2 molécules avec un recul suffisant sur des millions de prescriptions de par le monde.
2°) Si l’on se base sur des études de cas, le paracétamol n’est peut-etre pas aussi inoffensif que l’idée que l’on s’en fait:
- allergie
CAT.INIST
Etude du Centre National de Pharmacovigilance, Hôpital Charles Nicolle, Tunis, TUNISIE
qui conclue:
Le type de lésion a été variable avec prédominance d’urticaire dans 34,4 % des cas, d’éruption maculo-papuleuse dans 30,2 % des cas et d’érythème pigmenté fixe dans 12,6% des cas. Certaines lésions étaient graves, telles qu’un syndrome de Lyell ou un choc anaphylactique.
Ainsi, l’allergie au paracétamol est assez rare mais est loin d’être exceptionnelle.
BULLETIN NIÇOIS de PHARMACOVIGILANCE
Les allergies au paracétamol peuvent se manifester par des atteintes cutanées (urticaire, éruptions diverses) ou choc anaphylactique.
En 10 ans, le CRPV de Nice a reçu 7 autres cas de choc anaphylactique imputables au paracétamol.
Même si les allergies au paracétamol sont réputées « rares », leur gravité potentielle ne doit pas être sous-estimée.
- hépatotoxicité
Le risque de surdosage chez l’enfant (automédications, noms génériques différents, angoisse des parents devant la fièvre) est réel mais peu documenté
LRP 238 avril 2003 : OMA de l’enfant
La dose optimale de paracétamol est de 10 à 15 mg/kg par prise, sans dépasser 60 mg/kg/jour.
Le risque d’hépatotoxicité lié à une intoxication par le paracétamol augmente à partir d’une dose de 90mg/ kg/jour (exceptionnelement à partir de 60mg/kg/j)
Traitement de la fièvre
Un des effets secondaires grave du paracétamol est son hépatotoxicité. Hormis un surdosage accidentel, on rapporte de plus en plus de cas d’hépatotoxicité malgré un dosage correct.
- autres raretés
http://www.biam2.org/www/Sub755.html#SubEII
La BIAM liste les effets secondaires possibles du paracétamol, dont les Lyell et Stevens-Johnson, qualifiés de "certains"
Asthme, atteinte des lignées sanguines…
3°) La toxicité de l’ibuprofène est retrouvée uniquement sur des études de cas et pas dans les méta-analyses concernant les prescriptions de courte durée dans la fièvre de l’enfant.
On connait bien les effets secondaires des AINS sur le rein et le tube digestif, et la crainte qu’ils favorisent les infections.
Des signes cliniques d’intoxication par l’ibuprofène peuvent survenir à une dose > 100mg/kg
- “Ibuprofen”. In: “Martindale The complete drug reference” 33rd ed, The Pharmaceutical Press, London 2002: 43-47.
- Prescrire Rédaction “ibuprofène en pédiatrie-Advil°enfants et nourrissons Nurofen° enfants et nourrissons” Rev Prescr 1995; 15 (152): 412-414.
- La Saga de l’AFFSAPS
La notification de 3 cas de choc septique chez des enfants traités par AINS, a déclenché en France une enquête de pharmacovigilance, et en Juillet 2004 l’AFFSAPS emet une alerte contre l’utilisation de l’ibuprofène chez l’enfant atteint de varicelle.
Afssaps, Lettre aux prescripteurs
L’AFSSAPS précise que les complications infectieuses cutanées retrouvées sont exceptionnelles, et que le lien de causalité avec l’ibuprofene n’est pas affirmé.
Cette lettre a eu un retentissement important, avec chute brutale des prescriptions pédiatriques d’ibuprofène, et réaction en particulier du Dr Daniel Annequin, Responsable du centre de la migraine de l’enfant Hôpital d’enfants Armand Trousseau 75012 Paris Chef de projet Programme national de lutte contre la douleur
Pediadol > Ibuprofène : une rumeur fébrile
soulignant la très bonne tolérance clinique de l’ibuprofène dans la littérature internationale et évoquant une guerre commerciale entre les 2 molécules.
et du Pr philippe REINERT, qui fait le point sur les données de la littérature
Médecine Thérapeutique / Pédiatrie
Devant l’émotion suscitée, l’AFSSAPS a publié en Septembre 2004 un communiqué de presse
Afssaps, communiqué de presse
soulignant que ses recommandations ne s’appliquaient qu’en cas de varicelle.
Dans sa mise au point sur la prise en charge de la fièvre chez l’enfant de Dec 2004, (http://afssaps.sante.fr/htm/10/fievre/mapfiev.pdf)
l’AFSSAPS cite des cas "exceptionnels" d’hémorragies digestives, ulcérations oesophagiennes ou gastriques, insuffisance rénale aigue, Lyell, Stevens-Johnson, atteintes hématologiques et hépatiques, mais sans publier les références pouvant permettre d’avoir une idée plus précise du nombre réel de cas et surtout du degré d’imputabilité les liant à l’ibuprofene.
Elle donne une liste comparative des contre-indications des deux molécules, dans laquelle l’allergie au Paracétamol n’apparait pas (contrairement à l’allergie a l’ibuprofène) malgré la réalité et la gravité potentielle des cas rapportés, et dans laquelle les contre-indications citées à l’ibuprofène sont à la fois exceptionnelles chez l’enfant et faciles à éliminer, posant peu de problème en pratique (Insuffisances rénale sévère, hépatique sévère, cardiaque sévère, ulcère en évolution, LED, varicelle)
- Les études cliniques
Les 2 méta-analyses les plus récentes plaident pour une équivalence des effets secondaires entre paracétamol et ibuprofène.
La revue sytématique de 17 RCT déjà citée (Perrott DA, Piira T, Goodenough B, et al. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:521–6.) note que:
- l’observation de 84 192 enfants fébriles, recevant une dose unique ou des doses répétées de paracétamol ou d’ibuprofène sur une période courte, met en évidence une tolérance identique du paracétamol et de l’ibuprofène ;
- il n’y a aucune indication mettant en évidence une différence de tolérance entre l’ibuprofène, le paracétamol et le placebo.
La revue de la littérature concernant 699 enfants déjà citée (E. Purssell, Florence Nightingale School of Nursing and Midwifery, King’s College London, London, UK.
British Journal of Community Nursing 2002 Vol 7(6) pages 316-20) note également la tolérance équivalente des 2 molécules dans une prise à court terme.
Philippe REINERT, déjà cité, (Médecine thérapeutique / Pédiatrie. Volume 7, Numéro 3, 159-60, mai-juin 2004, Ibuprofène : controverses) remarque que aux États-Unis, 15 millions d’enfants sont traités chaque année par Ibuprofène depuis 1989 sans que la FDA n’ait rapporté d’effets adverses.
Il rapporte également que la méta-analyse de R. Goldman, après analyse de 14 études cliniques conclut que « chez les enfants traités à cours terme par du paracétamol ou de l’ibuprofène, le risque d’effet indésirable sérieux est faible et n’est pas lié au choix du traitement ».
Prescrire, dans son n°238 de 2003 sur le traitement de l’OMA de l’enfant, cite une étude américaine
Lesko SM et Mitchell AA “An assessment of the safety of pediatric ibuprofen.
A practioner-based randomized clinical trial” JAMA 1995; 273(12): 929-933.
et conclue:
L’ibuprofène est l’AINS pour lequel on dispose du plus grand recul d’utilisation, en particulier chez l’enfant.
Une étude américaine ayant porté sur plusieurs dizaines de milliers de traitements (84 192) chez des enfants n’a pas mis en évidence de risque différent d’hospitalisation pour hémorragie intestinale, insuffisance rénale ou anaphylaxie entre les enfants traités par ibuprofène et ceux traités par paracétamol.
Mais, sensible à la mise en garde de l’AFSSAPS malgré le flou du niveau de preuve, dans son n° 255 de Nov 2004 LRP indique "quand un antipyrétique parait souhaitable, le paracétamol reste préférable" …
Plus récemment, en Juin 2007, le centre de pharmaco-vigilance de TOURS a publié une étude sur les manifestations gastro-intestinales graves associées aux AINS chez l’enfant.
Thérapie
23 cas concernaient l’ibuprofène entre la date de mise sur le marché français et fin 2000. Dans 36% des cas les AINS étaient associés à l’aspirine, et dans 34% ils étaient utilisés hors AMM. Le risque augmentait avec la dose, la durée et l’association à l’aspirine.
Il est curieux que ces effets secondaires graves n’apparaissent pas dans les études épidémiologiques évaluant la tolérance de l’ibuprofène.
Comité de pharmacologie et des substances dangereuses, Société canadienne de pédiatrie
Comme l’ont démontré de nombreuses études cliniques prospectives, tant l’acétaminophène que l’ibuprofène sont remarquablement inoffensifs aux doses thérapeutiques. En particulier, on n’a signalé aucun des effets secondaires les plus graves, à savoir l’hépatotoxicité pour l’acétaminophène et les saignements gastro-intestinaux ainsi que la toxicité rénale pour l’ibuprofène. Il existe bien le risque théorique d’un lien entre ibuprofène et syndrome de Reye, mais aucune trace de ce syndrome n’a été retrouvée dans une étude prospective contrôlée par acétaminophène dans le cadre de laquelle on a administré de l’ibuprofène à 56 000 enfants (66 %).
UTILISATION:
Peut-on on non utiliser ces 2 molécules en association ou en alternance ?
Bien qu’il s’agisse d’une pratique très répandue, là aussi la réponse n’est pas univoque: les tenants de la toxicité des AINS sont contre, mais toujours sur la base des étude de cas, et les défenseurs de l’association s’appuient sur les bons résultats de tolérance dans les études cliniques.
Des médecins du Guy’s Hospital de Londres s’insurgent (The Pharmaceutical Journal Vol 272 No 7285 p152 7 fev 2004) contre la publication de déclarations alarmistes non précisément référencées sur le danger de prescription commune Paracetamol-ibuprofène: "Cette mise en garde est donc basée sur une étude de 2 cas, peu solide et fondée sur un mécanisme théorique plutot que sur la preuve apportée par des cas documentés de patients ayant rempli ces conditions."
http://www.pharmj.com/pdf/letters/pj_20040207_letters.pdf
Meme les sites EBM ne s’accordent pas sur ce thème:
Sarrell EM, Wielunsky E, Avner Cohen H. Antipyretic treatment in young children with fever. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160:197-202.
Cette étude israélienne étudiant l’efficacité antipyrétique soit du paracétamol soit de l’ibuprofène, soit de l’association alternée des 2 chez des enfants fébriles de moins de 3 ans.
Les auteurs concluent qu’une utilisation alternée de paracétamol (12,5 mg/kg/dose) et d’ibuprofène (5 mg/kg/dose) toutes les quatre heures durant trois jours entraîne une chute plus rapide de la température chez les enfants.
Elle a été analysée par 2 sites EBM:
le site belge
http://www.minerva-ebm.be/articles/fr/2007/1-2007/1-2007_paracetamol.pdf
et le site canadien
http://machaon.fmed.ulaval.ca/medecine/CetP/contenu/articles/C&P_11102006.pdf
Le site belge reste très critique sur cette étude: " Les preuves sont insuffisantes pour recommander la prescription d’une administration alternée de paracétamol et d’ibuprofène chez des enfants fébriles. En raison d’un meilleur profil de sécurité, le paracétamol reste le premier choix". Là encore minerva se base sur les données de toxicité théorique des AINS.
Le site canadien est plus convaincu de l’interet de l’étude: "L’article ici étudié est à notre connaissance le premier essai clinique randomisé à double insu comparant la combinaison aux monothérapies chez l’enfant de 6 à 36 mois et nous fournissant des résultats statistiquement et cliniquement significatifs", souhaitant toutefois le déroulement d’études complémentaires pour démontrer plus fortement l’innocuité de l’association.
CONCLUSION:
La 1ere donnée à garder en tete est que la fièvre de l’enfant n’est pas en soi une maladie à traiter systématiquement, la recherche de l’apyrexie à tout prix pouvant etre iatrogène.
Le seul critère d’intervention devant etre d’assurer un confort minimum à l’enfant.
En cas de décision d’intervention thérapeutique, les moyens physiques restent une bonne méthode, uniquement dans la mesure où ils sont bien supportés et où il est possible de prolonger leur effet.
Dans le cas contraire il ne faut pas hésiter à recourir aux molécules ayant cliniquement fait la preuve de leur efficacité et de leur bonne tolérance: En 1e intention le paracetamol, pour lequel nous avons le plus de recul, mais aussi en cas d’efficacité insuffisante l’ibuprofène qui a fait la preuve d’un effet supérieur et plus prolongé.
Ces 2 molécules n’ayant pas le meme profil pharmacologique, l’horaire posologique recommandé est toutes les 4 à 6 heures pour l’acétaminophène et toutes les 6 à 8 heures pour l’ibuprofène, on peut proposer le shéma suivant en cas de besoin maximum:
- Paracétamol 1 prise toutes les 4h (maximum de 4 prise)
- Ibuprofène 1 à 2 doses si besoin la nuit
A noter les concentrations différentes des 2 principaux sirops:
NUREFEX sirop a une pipette dosé à 10mg/kg
ADVIL sirop a une pipette dosée à 7,5mg/kg
Les points qui restent à éclaircir:
- Sur la réalité clinique du danger de l’ibuprofène, pourquoi privilégier les études de cas par rapport aux méta-analyse ? Le niveau de preuve dans une optique EBM est beaucoup plus en faveur des méta-analyses.
- La critique souvent entendue qu’on a plus d’experience avec le paracetamol qu’avec l’ibuprofène est-elle recevable (autrement dit est-il necessaire que les prescriptions d’ibuprofène dépassent celles de paracetamol pour affirmer sa bonne tolérance) ?
- Pourquoi l’idée de la non-toxicité du paracétamol et du danger de prescrire de l’ibuprofène est-elle si répandue chez les prescripteurs ? Est-ce vraiment sur des bases scientifiques solides ? Ou d’autres interets seraient-ils en jeu ? 