Interet de la recherche d’une infection à HPV dans le depistage du cancer du col de l’uterus
Le cancer du col de l’utérus se situe au 8 eme rang, en terme d’incidence, des cancers de la femme en France, mais au second rang sur le plan mondial. En France l’introduction du dépistage par le frottis cervico-utérin a permis de diminuer l’indicence de ce cancer.
Il représentait en 2003 environ 1000 décès par an et 3400 nouveaux cas par an.
Les connaissances récentes du rôle des herpes papillomavirus dans l’apparition de ce cancer ont fait apparaître de nouvelles perspectives de dépistage
Notions de la carcinogenèse des virus hpv ·
Les virus HPV ne sont pas tous carcinogènes. Les deux agents les plus carcinogènes sont les virus 16 à 18 .Les autres types d’ HPV carcinogènes sont les types 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 et 68. Selon la publication de l’HAS en mai 2004, le risque de cancer malpighien du col était associé à l’infection par HPV avec un odd ratio de 158. Inversement l’infection par un HPV oncogène est retrouvé dans 95% des cancers malpighiens du col · La durée de la persistance de l’infection à HPV semble être le facteur le plus déterminant dans l’apparition de lésions precancereuses ou d’un carcinome. · La charge virale semble etre également un élément de gravité mais son rôle n’a pas encore été formellement démontré. L’existence de cofacteur telle que l’immunosuppression (hiv), les coinfections (MST), le tabac, la parité ne sont pas prouvés. La co-infection par plusieurs types d’HPV chez une même femme ne semble pas augmenter les risques d’apparition de carcinome Histoire naturelle de l’infection a HPV · La prévalence de l’infection par HPV est très variable d’une étude à l’autre ( selon les pays et les modes de recrutement (surestimation par les recrutements hospitaliers)). On peut l’estimer à 10-30% des femmes de 20 à 30 ans puis de 3 à 10% après 30 ans Seule un proportion faible de femme infectée par HPV développera un cancer du col (10 à 20%). · La clairance virale survient donc chez la plupart des femmes entre huit mois et deux ans · La durée de l’évolution des lésions épithéliales (dues au virus) vers le cancer est lente, plus de 10ans Méthode de dépistage Le dépistage de l’infection par HPV est réalisé par un prélèvement cervical à l’aide d’un kit utilisant une brosse (proche des cytobrush utilisées pour les frottis cervico-utérins) Le dépistage peut se faire par un technique de PCR, qui n’est accessible que dans des centres spécialisés (CHU). Cette technique a l’avantage d’identifier le type de papillomavirus. Le test HC 2, utilisant la méthode de l’hybrid capture, est le test le plus répandu (c’est celui disponible au Centre hospitalier de Valence). Il détecte un ensemble de 13 virus HPV oncogènes sans pouvoir les différencier. Il ne peut donc pas en pratique spécifier qu’une patiente est porteuse d’un HPV 16 ou 18 qui sont les plus oncogènes. En cas de test positif l’infection peut être due à un HPV 31 par exemple, moins oncogène. Actuellement en France le dépistage d’HPV par test HC 2 n’est remboursé par la sécurité sociale que dans le cas des frottis ACSUS. Le dépistage par frottis cervico-utérin et ses limites Il est recommandé pour toutes les femmes de 25 à 65 ans au rythme d’un frottis tous les 3 ans après 2 frottis normaux à 1 an d’intervalle. La couverture du dépistage est estimée à 60% des femmes en France Deux types de frottis existent : Le frottis conventionnel remboursé par la sécurité sociale. Le frottis en phase liquide dont les avantages sont L’élimination des hématies et des cellules inflammatoires pouvant gênées l’interprétation du prelevement Une recherche HPV peut etre faite sur le même prélèvement Un nombre de frottis ininterprétables moins important avec cette technique Plus coûteux, il n’est que partiellement remboursé par la sécurité sociale Evaluation du test HPV dans le dépistage du cancer du col J’ai retenu deux travaux : La recommandation de l’HAS parue en mai 2004 et intitulée : EVALUATION DE L INTERET DE LA RECHERCHE DES PAPILLOMAVIRUS DANS LE DEPISTAGE DES LESIONS PRECANCEREUSES DU COL Un essai randomisé, paru en octobre 2007. Cet essai porte sur 10154 femmes âgées de 30 à 69 ans, randomisées en deux groupes bénéficiant soit d’un dépistage principal par FC soit d’un dépistage par recherche d HPV . Chaque groupe beneficiait du dépistage secondaire par l’autre méthode. Les patientes présentant un test positif au minimum(soit FC soit recherche d’HPV) beneficiaient d’une colposcopie. REF Human papillomavirus DNA versus papanicolaou screening tests for cervical cancer (NEJM oct. 2007, vol 357) Pour résumer les résultats Sensibilité Spécificité Revue de la littérature par HAS frottis 50-81%* 81.9-100% HPV 79-100% 70-96% Etude Canadienne frottis 55,4 98,6 HPV 94,6 94,2% Les différences de sensibilité et de spécificité des deux méthodes diagnostiques ont atteint le seuil de significativité (p <0.001). Le test HPV utilisé en dépistage a une plus grande sensibilité que le frottis. La sensibilité du frottis était évaluée entre 50 et 81 % par HAS mais exclusion faite de 2 études montrant une sensibilité très basse du frottis . La sensibilité du frottis semble donc mieux évaluée dans l’essai canadien, à 55.4%. Au contraire la sensibilité de la recherche HPV est nettement supérieure . La spécificité du test HPV est moins bonne puisque ce test dépiste une infection et pas de manière spécifique des lésions epitheliales. Elle est estimée entre 70 et 96 % par l’HAS mais à 94.2% par l’étude canadienne. Cette meilleure spécificité retrouvée dans l’étude canadienne peut s’expliquer par l’inclusion des patientes à partir de 30 ans puisque la prévalence dans cette tranche d’age de l’infection est moins importante (donc moins de faux positifs). L’association de ces deux tests pour le dépistage du cancer montre une sensibilité de 100% et une spécificité de 92.5%, selon l’étude canadienne Enfin la valeur prédictive négative de l’association d’un test HPV négatif et d’un frottis négatif est supérieure à 99% et se maintient à 99% à 124 mois. Discussion : quelle stratégie de prévention Aucun pays n’a à ce jour adopté une stratégie de dépistage par recherche de HPV seule, ce qui semble logique puisque le nombre d’études de grande taille est limité et qu’il n’y a pas de bénéfice démontré en teme de morbimortalité. L’association de la recherche d’HPV et du frottis est déjà utilisée depuis 2004 (aux Etats Unis). L’avantage de cette stratégie est l’augmentation significative de la sensibilité du dépistage avec une disparition des faux négatifs retrouvés lors du l’utilisation du FC seul. Ses inconvénients sont : En premier lieu l’augmentation des patientes positives (soit au FC soit pour le test HPV) avec donc un recours plus fréquent aux examens complémentaires de type colposcopie. Dans l’étude canadienne 7.8% des patientes ont eu l’un des deux tests positifs et ont donc bénéficié d’une colposcopie. Dans cette étude, la perte de spécificité due à l’association des deux tests a été peu importante chez les patientes de 30 ans et plus. Cette stratégie de dépistage permet de réduire de façon importante les faux négatifs (augmentation nette de la sensibilité) au prix d’une augmentation modérée des faux positifs . Cette stratégie parait intéressante pour les patientes au delà de 30ans mais son cout de cette stratégie est important (il m’a été difficile de trouver le coût du test HC2 mais réalisé à grande échelle dans le cadre d’une dépistage organisé, il est estimé à 15 euros). Compte tenu que la valeur prédictive négative des deux tests associés est proche de 100% et semble se maintenir à 5 ans. L’intervalle des depistages dans cette situation pourrait etre espacé tous les cinq ans et permettre d’économiser sur ce surcout. Il faut également ajouter les économies faites sur la meilleure prise en charge des patientes par ce procédé de dépistage (meilleure sensibilité ),avec des patientes prises en charges à des stades plus précoces et donc moins couteux de la maladie. L’impact psychologique est difficile a estimé, il concerne surtout les patients HPV + avec un FC normal puis une colposcopie normale pour lesquelles la prise en charge optimal n’est pas définie. Les avis d’experts conseillent un contrôle à 6 mois ou un an du FC et du test HPV. Si l’ HPV a disparu (bien entendu avec un FC normal ces patientes retournent au schéma classique de surveillance, sinon, elles devront avoir une nouvelle colposcopie) Enfin certains auteurs notent que la sensibilité de HPV seule est élevée 94.6% dans l’étude canadienne et que son association au FC augmente peu cette sensibilité (100%). Il ne parait pas impossible que dans les années à venir les patientes soient trier uniquement sur la base d’un test HPV. Seules les patientes positives bénéficieront d’un frottis et/ou colposcopie. Bien entendu tous ces résultats vont bientôt se trouver modifier par la généralisation dans les pays développés du gardasil, et remettre à nouveau en question les modalites de ce dépistage. Le 07/02/08 Dr Olivia AIZAC